Praėjus dvejiems metams po to, kai keturi bebaimiai kovotojai Mikelandželas, Donatelas, Leonardas ir Rafaelis nugalėjo piktadarį Šrėderį ir atnešė taiką bei ramybę Niujorkui, įtampa mieste vėl ima didėti. Užuosdami kažką negero, vėžliukai ima aiškintis situaciją ir atranda, kad Šrėderis sugrįžo. Tik dabar jo planas nukreiptas būtent prieš jį nugalėjusius didvyrius.
Su genetikos mokslininko Baksterio Stokmano pagalba Šrėderis ima kurti savo mutantų armiją. Pirmieji jo kariai – raganosis Rokstedis ir šernas Bibopas, kuriuos Šrėderis pasiunčia kautis su vėžliukais. Lyg asmeninio mūšio būtų maža, dar vienu vėžliukų galvos skausmu tampa ateivių invazija, vadovaujama piktadario Krango. Su senų bičiulių ir naujo sąjungininko – slidininko kaukę dėvinčio atskalūno Keisio Džounso – pagalba vėžliukai stoja į kovą.
